一份關(guān)于線內(nèi)和在線激光衍射分析提高過程監(jiān)測和控制的能力的調(diào)查。

　　FDA推廣PAT與質(zhì)量源于設(shè)計(QbD)的目的就在于鼓勵藥廠將更多的目光放在生產(chǎn)的效率上。傳統(tǒng)的生產(chǎn)在很大程度上依賴于對在線的物料和終產(chǎn)品的離線測試。FDA通過推動基于知識為基礎(chǔ)的開發(fā)和設(shè)計、使用能夠持續(xù)監(jiān)測關(guān)鍵生產(chǎn)過程的分析工具以尋求生產(chǎn)實踐現(xiàn)代化。對于一些變量，在操作環(huán)境里做長時間或者持續(xù)的測量仍然是一種嚴重的技術(shù)負擔(dān)。但對于另外一些，商業(yè)上已經(jīng)可以提供切實可行的解決方案。粒徑就是這樣的一個變量。

　　對于粒子藥物系統(tǒng)，粒徑是一個重要的參數(shù)。粒徑?jīng)Q定了藥物釋放的特性，也會影響其他的性質(zhì)，例如流動性、混懸液的穩(wěn)定性和口感。結(jié)果，粒徑在與粉末有關(guān)的生產(chǎn)過程中都屬于常規(guī)測量項目，在許多場合中，激光衍射是可供選擇的分析方法。激光衍射是一種快速、可靠和重現(xiàn)性好的技術(shù)，同樣適用于離線、線內(nèi)、在線和線上分析。因此，它可以用于早期開發(fā)、中試和全面放大生產(chǎn)。

　　使用實時激光衍射粒徑分析儀來監(jiān)測研磨過程的好處包括 ：增加產(chǎn)量、更好的產(chǎn)品質(zhì)量和減少廢料。這種技術(shù)對于例如噴霧干燥等的常規(guī)操作也是同樣相關(guān)和有益的。在這個研究中，使用線內(nèi)和在線粒徑分析儀監(jiān)測和控制生產(chǎn)油性微球的中試規(guī)模的噴霧干燥器。

　　生產(chǎn)水包油的微球

　　噴霧干燥被廣泛應(yīng)用于制藥工業(yè)，對于固體或者油性液體的微型包衣是一種很有價值的技術(shù)。微型包衣不僅可以控制活性藥物成分的釋放速率，還可以阻止核心物質(zhì)的氧化和降解，這是因為外層包衣形成了一層保護性的物理障礙。對于需要掩味的處方，微型包衣同樣也是一種有用的技術(shù)。盡管如此，要獲得理想的性能，微球產(chǎn)品的粒徑需要被嚴格的控制。

　　在這個研究中，目的就是為了生產(chǎn)粒徑范圍在10-35um的水包油微球。一般來說，使用定期從生產(chǎn)線上采集的樣品離線分析而得的數(shù)據(jù)來控制微球的粒徑。在這種情況下，離線測量涉及與圖像分析有關(guān)的光顯微鏡。這樣的技術(shù)對于早期的研究和開發(fā)是非常有用的，這是因為它提供了有關(guān)粒子形態(tài)和形狀的虛擬圖像和有價值的信息，同時，它也是一種有效的評價粒徑的方法。

　　盡管如此，光顯微鏡和圖像分析對于過程監(jiān)測和控制并不理想。因為僅測量少量的樣本，因此數(shù)據(jù)的質(zhì)量在很大程度上依賴于代表性樣本的提取和分析。同樣重要的是，采樣和測量過程對于實時監(jiān)測太慢了。 相對應(yīng)所做的決定就是調(diào)查線內(nèi)和在線激光衍射分析儀用于提高過程監(jiān)測和控制的能力。

　　用于噴霧干燥的線內(nèi)和在線粒徑測定技術(shù)

　　選擇應(yīng)用馬爾文公司的在線粒徑監(jiān)測系統(tǒng)。在線激光衍射粒徑分析儀集成了專門設(shè)計用于過程領(lǐng)域的線內(nèi)、在線和線上選項。這些系統(tǒng)適用于粒徑范圍在0.1-2000微米的濕的和干燥流體。在這次調(diào)查中，使用同樣的設(shè)備測量不同時間點的在線和線內(nèi)測量。

　　當(dāng)被安裝到噴霧干燥器的輸出線路時（圖1），不需要進行樣本制備，分析器就可以測量全部出口流量，此時狀態(tài)為“過程中”。對一些大產(chǎn)量的單元，這可能并不是一種選擇。這種情況下在線分析（一部分流量被轉(zhuǎn)化用于測量）更適合。在線系統(tǒng)是完全閉合的，這減少了暴露于過程物質(zhì)的風(fēng)險。分析是完全自動化的，因此，操作者的輸入很少，重現(xiàn)性很高。

　　對于線內(nèi)分析，設(shè)備安裝靠近于產(chǎn)品的泄水管。用于分析的樣本在需要的時候手工從生產(chǎn)中提取。就過程相關(guān)性而言，這種方式盡管響應(yīng)時間非常短，但有一些局限性與離線分析相關(guān)。同時，樣本在分析后不太可能重復(fù)使用，如果材料很貴重，或者供應(yīng)短缺，這可能就會成為一個值得探討的議題。

　　在兩種布局中，空氣清洗能夠阻止粒子粘附到鏡頭的表面，從而維持測量的準確度。使用線內(nèi)系統(tǒng)，額外的空氣供應(yīng)（經(jīng)由文氏管引入，文氏管用來將樣本取到分析儀中）在測量前提供分散功能，仔細設(shè)計流速可以確保任何聚集粒子的破碎而不引起微球的磨損。

　　監(jiān)測過程

　　噴霧干燥機開始階段的實時記錄數(shù)據(jù)如圖2所示。由于滯后時間的緣故，使用離線分析幾乎不太可能有效的跟蹤瞬時操作、啟動、關(guān)閉的周期或者產(chǎn)品標準的改變。對這個過程而言，開始階段預(yù)計要花費大約10min，因此為了保證產(chǎn)品的質(zhì)量，起始階段的輸出品就被丟棄了。在線的結(jié)果表明實際達到穩(wěn)態(tài)所需要的時間遠遠快于上述的推斷，只有短短的幾分鐘。 這里，在線設(shè)備提供了作出精密決定所需要的數(shù)據(jù)，從而判斷什么時間開始樣品搜集，然后切斷廢棄物，使產(chǎn)量最大化。

圖2: 噴霧干燥開始階段測量的實時粒徑數(shù)據(jù)

　　在上午10點57分，粒徑突然急劇增加，在傳送時又有所下降。這個檢測到的突發(fā)事件與過程操作有關(guān): 粉末從測量容器的外壁釋放。在生產(chǎn)過程中，具有堅硬表面的水包油微球粘附到容器壁上形成聚集。為了阻止過多的材料增厚，通常使用槌棒敲打器壁或者空氣槌釋放粉末。這種干預(yù)引起物料快速的通過測量區(qū)，從而減少了傳輸，以測量是關(guān)于光如何快速透過樣本的。粒徑增加是由于釋放材料的本性（部分由于聚集）。

　　因為在分析儀能夠?qū)崟r跟蹤生產(chǎn)過程，所以操作者能夠及時檢測到問題，觀察到計劃改變的效果，或監(jiān)測和糾正任何長的時間漂移。在一個較長的時間內(nèi)進行檢查操作能夠突出設(shè)備鑒別過程混亂的能力（見圖3）。

圖 3: 鑒定一個過程中出現(xiàn)的混亂

　　能夠檢測計劃內(nèi)和計劃外過程的混亂并且評估其影響是很有價值的。 例如，對這個過程來說，所采取的清除增厚物質(zhì)的任何操作的頻率都將影響粒子釋放的數(shù)量和大小，使產(chǎn)品均一化。在集成工廠，過程混亂能夠從負面影響下游的單元的操作。PAT的解決方案提供了持續(xù)的測量和高的數(shù)據(jù)采集速度，詳盡的描述了過程的動力學(xué)，從而為質(zhì)量源于設(shè)計(QbD)提供了信息。

　　盡管系統(tǒng)清楚的允許操作者確認穩(wěn)態(tài)操作，或相反，但是對在線和線內(nèi)數(shù)據(jù)的比較卻暴露了兩者顯著的差別。在線分析顯示雙粒徑分布峰，而線內(nèi)的結(jié)果則是更窄的粒徑分布峰，幾乎沒有二級或者更大的粒徑模式。線內(nèi)的平均粒徑比在線的要小很多。這些結(jié)果與被測量的樣本狀態(tài)直接相關(guān)。在線分析儀測量樣本不需進行樣本制備，能夠正確的在排出流體中檢測聚集粒子的存在。微球的油性本質(zhì)和較小的粒徑使得它們更易聚集。因此使得分離粒子粒徑的測定變得更具有挑戰(zhàn)性。當(dāng)這種聚集的趨勢更加明顯時，油載量越高，雙峰分布越明顯。

　　線內(nèi)的結(jié)果表明，用于樣本分散的氣流能夠成功的將大部分聚集的顆粒破碎掉。從而很大程度上消除雙峰中的第二個峰。因此，線內(nèi)的結(jié)果能夠更加精確的反應(yīng)離散微球的粒徑。盡管如此，來自在線的數(shù)據(jù)能夠更加準確的反映出口流體的真實本質(zhì)。如果目標是分散的微球，那么來自噴霧干燥器的產(chǎn)品將包含很大數(shù)量的聚集材料，需要進行進一步的處理。

　　聚集顆粒的實時分析

　　這些結(jié)果增加對是否需要實施粒徑測量以獲得好的過程控制的爭論。這里使用在線分析儀測量正在生產(chǎn)中的物料，并能夠顯示操作是否處于穩(wěn)態(tài)。盡管如此，它不能在開始的配置中設(shè)置離散微球的粒徑。這很重要嗎？

　　答案取決于出口的氣流怎樣被使用以及參數(shù)與產(chǎn)品性能的相關(guān)性。如果在線分析儀能夠確定合適的設(shè)定點，它將能夠靈敏的檢測與該值有關(guān)的變量。在這種情況下，離散粒子的粒徑和在線的結(jié)果的關(guān)系將取決于材料聚集的趨勢。正如前面所指出的，聚集的程度取決于載油量但是其他的因素也有影響。離散粒子粒徑和在線測量的相關(guān)性因此并不是直線相關(guān)的，對于中試放大的探索而言，有必要提供相應(yīng)的校正方案。

　　一種選擇就是在生產(chǎn)線上集成一個分散系統(tǒng)，就在測量區(qū)前（圖4）。氣流的正確設(shè)置將使線內(nèi)和在線的數(shù)據(jù)接近一致。盡管如此，很清楚，這將對整個的過程流量產(chǎn)生影響�？商娲�的方法包括在測量過程中定期分散，或者樣本環(huán)帶有清洗氣體——這在線上有效而不是在線。最好的解決方案就是過程依賴性，這受操作規(guī)模和應(yīng)用的基本需要的影響。

　　另一種替代的方法就是在數(shù)學(xué)上模擬結(jié)果，給出需要的信息。使用數(shù)據(jù)分析技術(shù)，測量的粒徑分布可以分為兩種模式，從而提供分離的微球粒徑測量和聚集程度的參考。如果高于特定粒徑的粒子就被定義為聚集物，那么可以通過修正粒徑范圍來排除它們。

結(jié)論

　　這項實驗研究確認了激光衍射粒徑分析用于噴霧干燥過程持續(xù)監(jiān)測的PAT操作的可行性。這種特殊的應(yīng)用是生產(chǎn)油性微球的需求，因為產(chǎn)品本身容易聚集。有關(guān)樣本分散如何被合并到線內(nèi)、在線和線上的配置中存在不同的選擇，以確�？梢跃�確測量離散粒子的粒徑。

　　借助于連續(xù)的分析，操作者可以一種高度響應(yīng)的方式控制過程，因為問題以及任何操作的結(jié)果都很明顯。因此，這使得開始時間由十分鐘減少到兩分鐘，因為穩(wěn)態(tài)所達的時間點可以被精確測量而不是被估計。這減少了廢棄物，增加了產(chǎn)量。

　　更普遍的是，使用恰當(dāng)?shù)腜AT設(shè)備能夠提供對過程詳細的預(yù)見，提供產(chǎn)品優(yōu)化的依據(jù)，推動工廠和操作實踐。目前PAT在中試規(guī)模中使用增加的趨勢使得開發(fā)者能夠快速有效的獲得QbD所要求提供的信息，幫助推動具有挑戰(zhàn)性的藥品生產(chǎn)轉(zhuǎn)型。

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