10月29日消息，王思聰越南后援會(huì)今天，第二屆世界頂尖科學(xué)家論壇在上海開幕，以“科技，為了人類共同命運(yùn)”為主題，本次論壇共持續(xù)4天：10月29日至11月1日。在本論壇上，2019諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者威廉·凱林發(fā)表了希佩爾·林道綜合征相關(guān)研究的演講。

　　希佩爾·林道綜合征（Von Hippel–Lindau disease，VHL綜合征），是一種罕見的常染色體顯性遺傳性疾病，表現(xiàn)為血管母細(xì)胞瘤累及小腦，脊髓，腎臟以及視網(wǎng)膜，其若干病變包括腎臟血管瘤，腎細(xì)胞癌以及嗜鉻細(xì)胞瘤等。

　　威廉介紹，腎病在發(fā)達(dá)國家很常見，基本分為遺傳性疾病和非遺傳性疾病兩種。在氧氣充足的條件下，HIF會(huì)降解，（注：缺氧誘導(dǎo)因子-1 ，即低氧誘導(dǎo)因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）是1992年Semenza和Wang首先發(fā)現(xiàn)的，隨后確立了HIF-1的結(jié)構(gòu)，珍娜賈米森并證明了其cDNA的編碼順序。）反之或VHL突變后，HIF會(huì)提高。另外，VHL編碼蛋白高度依賴于氧氣。那么VHL蛋白是不是和氧氣有關(guān)呢？

　　VHL基因編碼了一種可以預(yù)防癌癥的蛋白質(zhì)，研究發(fā)現(xiàn)，缺乏VHL功能基因的癌細(xì)胞表達(dá)了異常高水平的低氧調(diào)節(jié)基因。但是，當(dāng)VHL基因被重新引入癌細(xì)胞時(shí)，氧含量又恢復(fù)了正常水平。這是一條重要的線索，表明VHL在某種程度上參與了對缺氧反應(yīng)的控制。

　　在美國，大概有兩百萬人患有慢性腎衰竭，通過基因敲出實(shí)驗(yàn)，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)小鼠肝臟重新激活了紅細(xì)胞生長機(jī)制。

　　由于紅細(xì)胞生成素表達(dá)水平下降，慢性腎衰竭患者常常?有嚴(yán)重的貧血。紅細(xì)胞生成素是由腎臟細(xì)胞產(chǎn)生的，對于血液內(nèi)紅細(xì)胞的產(chǎn)生起到關(guān)鍵作用。除此之外，這一氧氣調(diào)節(jié)機(jī)制在癌癥發(fā)生方面也具有重要作用。

　　在腫瘤內(nèi)部，這一氧氣調(diào)節(jié)機(jī)制被用于刺激血管生成并重塑新陳代謝，以便癌細(xì)胞實(shí)現(xiàn)大量增生。

　　目前，在大量的醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室和制藥公司都將注意力集中在開發(fā)相關(guān)藥物上，天天愛去看電影結(jié)果表明HIF-1抑制劑相關(guān)藥物對一些患者有較好療效，目前已經(jīng)有相關(guān)公司研發(fā)了相關(guān)抑制劑藥物，威廉表示他參與的一些公司研發(fā)的新藥已經(jīng)通過相關(guān)審查。

　　第二屆世界頂尖科學(xué)家論壇由世界頂尖科學(xué)家協(xié)會(huì)發(fā)起，上海市人民政府主辦，中國科學(xué)技術(shù)協(xié)會(huì)指導(dǎo)。共設(shè)置了8大主題峰會(huì)，65位諾貝爾獎(jiǎng)，沃爾夫獎(jiǎng)，拉斯克獎(jiǎng)，圖靈獎(jiǎng)，菲爾茲獎(jiǎng)，麥克阿瑟天才獎(jiǎng)等全球頂尖科學(xué)獎(jiǎng)項(xiàng)得主，100余位中國兩院院士，世界優(yōu)秀青年科學(xué)家共同出席，深度對話。圍繞宇宙，空間，航天，光子，氣候，能源，生命，基因等將改變?nèi)祟惷�運(yùn)的話題，打造人工智能算力算法，腦科學(xué)與神經(jīng)退行性疾病，創(chuàng)新藥研發(fā)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，生命科學(xué)，碳?xì)滏I與新化學(xué)，新能源與新材料，黑洞與空天科技，經(jīng)濟(jì)與金融等主題峰會(huì)。（河雨）

　　以下為威廉·凱林演講全文：

　　我們最開始了解了 希佩爾-林道�。╒HL），它是每3.5萬人就會(huì)影響一人，由于染色體3p25VHL抑癌基因突變失去了應(yīng)有的抑癌功能而造成的。它的影響會(huì)造成一些中樞神經(jīng)系統(tǒng)，視網(wǎng)膜以及腎病，還有嗜鉻細(xì)胞瘤。為什么要強(qiáng)調(diào)腎病呢？因?yàn)槟I病在發(fā)達(dá)國家是一個(gè)非常大的死因。

　　看一下基因?qū)W研究結(jié)果，主要是由于VHL基因突變，有VHL病的綜合癥患者，可能母親或者父親把這個(gè)基因傳給了他們。要等到衍生性等位基因突變才會(huì)出現(xiàn)這樣的情況。

　　我們現(xiàn)在看一下非遺傳性腎病。VHL兩邊都突變了，跟遺傳性的VHL還是不一樣的，對于臨床醫(yī)生來說，VHL綜合癥腫瘤，它的血管生成能力是非常強(qiáng)的。左手邊是視網(wǎng)膜母血管細(xì)胞瘤，右邊是腎癌，通過影像學(xué)看到血管生成的情況非常嚴(yán)重。原因是患者生成的血紅細(xì)胞太多了，可以看到在血球容量計(jì)中的情況。

　　VHL蛋白質(zhì)肯定在氧氣感應(yīng)中是發(fā)揮作用的，我剛剛已經(jīng)講到了這些腫瘤會(huì)生成出紅細(xì)胞生成素或者EPO，正常的細(xì)胞沒有得到足夠的氧氣，腫瘤獲得了過多的氧氣，會(huì)不斷的增長。我們在想VHL是不是和氧氣感應(yīng)之間有關(guān)系呢？大家可能聽到過調(diào)節(jié)基因，包括GLUT1，是做葡萄糖攝取調(diào)節(jié)的。從其他研究者這邊學(xué)到，只有在氧氣充足情況下HIF才會(huì)降解，天天愛去看電影在這樣的復(fù)合體中可以看到，當(dāng)有氧氣的時(shí)候HIF會(huì)降解，當(dāng)氧氣比較缺乏的時(shí)候或者VHL出現(xiàn)突變以后，HIF就會(huì)比較多。

　　VHL蛋白怎么知道到底是有氧氣還是沒有氧氣呢？在2001年我們的團(tuán)隊(duì)和皮特團(tuán)隊(duì)告訴我們，VHL基因編碼蛋白的結(jié)合是高度依賴氧氣的，有氧氣的時(shí)候就會(huì)出現(xiàn)結(jié)合VHL蛋白結(jié)合。

　　最后我們做了一個(gè)HIF脯氨酰羥化酶反應(yīng)，脯氨酰羥化酶會(huì)把HIF做一個(gè)標(biāo)記，然后進(jìn)行消除。氧原子是從周圍氧氣過來的，可以看到它的親和度也是非常低的。有很多基因成員，最重要是EglN1，又稱PHD2，它是非常重要調(diào)節(jié)器。

　　我們用小鼠做實(shí)驗(yàn)，把EglN1進(jìn)行條件性滅活，可以看到小鼠耳朵變大，血管變多，它的血細(xì)胞達(dá)到80-90%。

　　這是家族性紅細(xì)胞增多癥和HIF之間的關(guān)系，家族性紅細(xì)胞增多癥可能是遺傳造成的。在這個(gè)模型中，所有EPN都是由肝臟生成的，這個(gè)其實(shí)并不讓人驚訝，因?yàn)椴溉閯?dòng)物EPO生成主要來源自肝臟。從胎兒期變成成人以后，EPO的生產(chǎn)會(huì)從肝臟轉(zhuǎn)移到腎臟。在這里也是有醫(yī)學(xué)應(yīng)用，比如至少有2000萬美國人有慢性腎衰竭，200-400萬美國人是有貧血癥，我們問自己到底能不能夠把肝臟EPO生成，在成人以后再重新激活呢？我們在實(shí)驗(yàn)室敲掉了3個(gè)EglN基因，我們把最后三個(gè)EglN都消掉了，發(fā)現(xiàn)EPO的生產(chǎn)大幅增加，秦昭襄王之子通過基因消除，肝臟EPO生成重新激活了，這是有相應(yīng)補(bǔ)償?shù)臋C(jī)制。

　　EglN1是可以用藥的，我提到的一些藥企已經(jīng)研發(fā)了相應(yīng)抑制劑，我跟發(fā)波兒靜（音譯）一起合作，創(chuàng)造了一個(gè)相應(yīng)的抑制劑。

　　這是透析前，慢性腎衰竭之前對于用口服EglN抑制劑來治療貧血，幾個(gè)月以后發(fā)現(xiàn)這些患者開始重新自己生成EPO了，重新開始生成自己的紅細(xì)胞和血紅蛋白。

　　最近我們發(fā)表了在中國做的兩個(gè)三期研究，確實(shí)是有一些經(jīng)濟(jì)利益。我去北京看了一下，這個(gè)藥是在北京進(jìn)行生產(chǎn)的，這個(gè)藥是在中國第一個(gè)批準(zhǔn)的，會(huì)在日本批準(zhǔn)，接下來本月會(huì)在美國批準(zhǔn)。

　　我們通過研究VHL綜合癥患者發(fā)現(xiàn)，VHL是腎癌很重要的第一步，但它不是充分條件。?看到從最開始慢慢演進(jìn)成腎囊腫，最后才變成腫瘤。要過好多年，甚至幾十年，囊腫才會(huì)變成腫瘤。因?yàn)樵谶@個(gè)過程中會(huì)有其他的基因突變，會(huì)把其他基因也涉及進(jìn)來。

　　腎癌，VHL還是很是重要嗎？20年前，我們發(fā)現(xiàn)HIF-2的抑制是PVHL抑制腎臟腫瘤的必須充分條件，我們要搞清楚HIF的角色，我們做了一個(gè)比較充分的實(shí)驗(yàn)。我們發(fā)現(xiàn)，我們引入的HIF-2α是不能夠檢測到的，這些細(xì)胞重新能夠形成腫瘤了，如果我們把HIF去除掉，只剩下HIF-2α就沒有腫瘤，我們會(huì)發(fā)現(xiàn)用VHL抑制HIF確實(shí)是非常重要的。

　　這個(gè)只是對于HIF-2有特異性，我們在HIF-1中沒有看到這樣的效果，所以HIF-2才是真正的罪魁禍?zhǔn)住?/p>

　　我們今天早上已經(jīng)學(xué)習(xí)到了HIF會(huì)做各種各樣的調(diào)節(jié)，20多年前很多藥企開始做VEGF血管內(nèi)皮生長因子抑制劑，這是其中一些藥物，好消息是已經(jīng)有很多藥物，壞消息是這些藥物不能完全治愈這些患者，它可以抑制一段時(shí)間，但是最后癌癥還是重新長回來了。

　　這是第一代HIF-2α抑制劑，很多人說這個(gè)蛋白質(zhì)是不可以用藥的，但是Kevin Gardner找到了能夠用藥的一個(gè)靶點(diǎn)。在西南大學(xué)，他們對這個(gè)靶點(diǎn)做了一個(gè)結(jié)合，使得它不能夠和ARMT以及DNA進(jìn)行結(jié)合。

　　這是最近被默克收購一家公司，他們也研發(fā)了HIF-2α抑制劑，他們用了PT2399化合物，和先導(dǎo)化合物類似的。我們在小鼠做了一個(gè)實(shí)驗(yàn)發(fā)表了這篇文章，非常高興跟各位報(bào)告，這些已經(jīng)在臨床實(shí)驗(yàn)階段中了。這些是參加臨床實(shí)驗(yàn)的患者，標(biāo)準(zhǔn)保守治療方法以及標(biāo)準(zhǔn)治療方法都失敗了。可以看到，有很多患者確實(shí)在臨床實(shí)驗(yàn)中獲得好處，黑箭頭的患者是還在恢復(fù)患者，黃色星星患者是有部分或者完全對藥物回應(yīng)，有些患者在臨床實(shí)驗(yàn)之前受到了很多治療。

　　我們也獲得VHL其他方面的支持，這些數(shù)據(jù)并不是官方數(shù)據(jù)，在社交媒體上可以看到很多患者自己的分享，重慶科技學(xué)院信息門戶可能并沒有受到過同行評審，但是你可以看到有一些患者分享自己的體驗(yàn)，他們對這個(gè)藥物的反映是非常好的。

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