來(lái)源：奇點(diǎn)網(wǎng)

　　現(xiàn)在您收看的是藥物檢閱儀式，向我們走來(lái)的是二甲雙胍方陣，藥片們高舉著“降糖能手”，“抗衰老尖兵”等標(biāo)語(yǔ)，英姿颯爽，氣勢(shì)磅礴……抱歉，臺(tái)詞拿錯(cuò)了，這誰(shuí)把10天前的舊稿子放奇點(diǎn)糕這兒的？

　　其實(shí)吧，真要是列舉二甲雙胍的好處，得弄個(gè)電子屏幕滾動(dòng)播放，信息還得不斷更新才行。這不，離奇點(diǎn)糕上次夸完二甲雙胍才半個(gè)多月，新的成果就又來(lái)了。

　　渥太華大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可以防止女性卵巢隨年齡增長(zhǎng)出現(xiàn)的纖維化，這不僅能降低卵巢原發(fā)癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，還能使身體其他部位癌癥轉(zhuǎn)移到卵巢的風(fēng)險(xiǎn)下降！論文發(fā)表在《臨床癌癥研究》（Clinical Cancer Research）上[1]。

　　在之前介紹二甲雙胍+靶向藥治療肺癌的成功時(shí)，奇點(diǎn)糕就提到過(guò)，二甲雙胍防癌抗癌絕不只是靠降糖，還有很多意料之外的效果，往往是無(wú)心插柳柳成蔭。

　　這次的發(fā)現(xiàn)，就屬于典型的意外之喜，渥太華大學(xué)團(tuán)隊(duì)最早的想法，其實(shí)只是想給一個(gè)假設(shè)奠定基礎(chǔ)：通過(guò)干預(yù)卵巢纖維化，實(shí)現(xiàn)對(duì)卵巢癌的預(yù)防。

　　最近幾年，卵巢癌的治療在PARP抑制劑的強(qiáng)勢(shì)推動(dòng)下迎來(lái)了大變局，但PARP抑制劑的使用群體，目前主要還是攜帶BRCA1/2突變的患者。而從數(shù)據(jù)上看，這些被遺傳了突變的患者，只占全部患者的5-15%[2]，仍然是為數(shù)不多的。

　　想要防治那些和遺傳關(guān)系不大的卵巢癌，得從尋找危險(xiǎn)因素做起。卵巢癌確診的平均年齡大約在63歲，因此把年齡作為出發(fā)點(diǎn)，是很自然的選擇。然而吸引加拿大科學(xué)家注意的，卻是與衰老共存的另一個(gè)現(xiàn)象——年齡相關(guān)的卵巢纖維化。

　　肝纖維化，肺纖維化很出名，卵巢的纖維化可能聽(tīng)說(shuō)的人就不多了。在卵巢產(chǎn)生卵子并排卵的生理周期中，就會(huì)發(fā)生纖維化，當(dāng)然它也有可能是受病理因素的影響出現(xiàn)的。既然都是纖維化，那會(huì)不會(huì)卵巢纖維化，也當(dāng)上了“促癌推手”呢？

　　論文的第一作者Curtis McCloskey博士決定一探究竟，他首先證實(shí)了2016年美國(guó)科學(xué)家的發(fā)現(xiàn)[3]：年齡相關(guān)的卵巢纖維化，確實(shí)會(huì)在衰老小鼠中發(fā)生，而纖維化的卵巢，有著典型的慢性炎癥表現(xiàn)，比如CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)。

　　第一步是小鼠，第二步就看人體了。McCloskey找來(lái)了27例非卵巢癌手術(shù)切除的卵巢樣本，按照年齡排好序一個(gè)一個(gè)分析，看到卵巢纖維化的程度，會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)不斷加深。但分析到一例69歲女性的樣本時(shí)，他愣住了。

　　這位女性的卵巢，竟然毫無(wú)纖維化的表現(xiàn)！不科學(xué)��？事出反常肯定有原因。

　　McCloskey翻閱了病歷資料，發(fā)現(xiàn)這位女性是一位2型糖尿病患者，長(zhǎng)期服用二甲雙胍。這讓McCloskey的導(dǎo)師Barbara Vanderhyden想到了一項(xiàng)臺(tái)灣學(xué)者的隊(duì)列研究：2型糖尿病患者長(zhǎng)期服用二甲雙胍，與卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)下降82%有關(guān)[4]！

　　難道二甲雙胍防止年齡相關(guān)的卵巢纖維化，就是風(fēng)險(xiǎn)下降背后的原因？謹(jǐn)慎起見(jiàn)，Vanderhyden帶領(lǐng)著研究團(tuán)隊(duì)又分析了4例服用二甲雙胍女性的卵巢樣本，發(fā)現(xiàn)和第一例樣本完全一樣：毫無(wú)纖維化跡象！

　　一例是偶然，一乘以五就是一種模式，足以開(kāi)展全方位的分析了。

　　研究團(tuán)隊(duì)首先做了基因測(cè)序，北京晚報(bào)電子版發(fā)現(xiàn)服用二甲雙胍女性的卵巢，雖然同樣會(huì)存在與炎癥有關(guān)的通路，比如T細(xì)胞激活相關(guān)基因的表達(dá)上調(diào)，但著名的促癌補(bǔ)體C3，促纖維化基因NRP1，TGFβ2 和一些促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移的基因，表達(dá)卻明顯下調(diào)。

　　而且這種基因表達(dá)的變化，還和雌激素，孕激素等內(nèi)分泌方面的原因基本無(wú)關(guān)，完全是二甲雙胍?guī)��?lái)的改變。測(cè)序還顯示，降糖靶點(diǎn)之一的DPP4基因，表達(dá)水平下調(diào)最明顯，所以DPP4抑制劑這個(gè)常用降糖藥，可能也會(huì)影響纖維化進(jìn)程。

　　基因這么變化了，細(xì)胞層面的分析當(dāng)然也不會(huì)差太多。

　　與慢性炎癥相關(guān)的免疫細(xì)胞，也受到了二甲雙胍的影響：比如巨噬細(xì)胞，就是促癌的M2巨噬細(xì)胞少，防癌的M1巨噬細(xì)胞多，T細(xì)胞那邊，促進(jìn)炎癥的CD8+T細(xì)胞少，抑制炎癥的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞多，整體上和沒(méi)有纖維化時(shí)，卵巢的狀態(tài)相似。

　　所以總結(jié)起來(lái)，二甲雙胍對(duì)年齡相關(guān)的卵巢纖維化，起到了有效的預(yù)防作用，從而實(shí)現(xiàn)防癌，而這種預(yù)防，很可能是通過(guò)消除慢性炎癥，降低其他部位癌癥轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)實(shí)現(xiàn)的。用Vanderhyden博士的說(shuō)法，這是“把事實(shí)串在了一起”。

　　簡(jiǎn)單，有效，廉價(jià)的防癌方法，誰(shuí)不歡迎呢？不少業(yè)內(nèi)專(zhuān)家都稱(chēng)贊了這項(xiàng)研究的價(jià)值，不過(guò)研究團(tuán)隊(duì)表示，結(jié)果還需要人體試驗(yàn)的驗(yàn)證，而且最好能開(kāi)發(fā)一種配套的無(wú)創(chuàng)檢測(cè)手段，評(píng)估患者卵巢纖維化的程度以及二甲雙胍的真實(shí)療效。

　　而作為論文的通訊作者，Vanderhyden博士想得更多，她希望二甲雙胍未來(lái)能成為卵巢癌高危，但又希望保留生育功能的年輕女性防癌新選擇�，F(xiàn)在卵巢癌的預(yù)防，主要是靠口服避孕藥或者更加激進(jìn)的卵巢切除[5]，影響肯定不小。

　　雖然常說(shuō)長(zhǎng)痛不如短痛，但每天來(lái)兩片二甲雙胍，怎么也不會(huì)比挨一刀難受吧？把卵巢原發(fā)癌癥和別處轉(zhuǎn)移過(guò)來(lái)的癌癥，一起防患于未然，這藥吃的多賺啊。奇點(diǎn)糕已經(jīng)把論文結(jié)果發(fā)到姑娘云集的群了，北京晚報(bào)電子版信不信由你（手動(dòng)狗頭）。

　　參考資料：

　　1.Mccloskey C W, Cook D P, Kelly B S, et al. Metformin abrogates age-associated ovarian fibrosis[J]. Clinical Cancer Research, 2019: clincanres.0603.2019.

　　2.Ramus S J, Gayther S A. The contribution of BRCA1 and BRCA2 to ovarian cancer[J]. Molecular Oncology, 2009, 3(2): 138-150.

　　3.Briley S M, Jasti S, McCracken J M, et al. Reproductive age-associated fibrosis in the stroma of the mammalian ovary[J]. Reproduction (Cambridge, England), 2016, 152(3): 245.

　　4.Tseng C H. Metformin reduces ovarian cancer risk in Taiwanese women with type 2 diabetes mellitus[J]. Diabetes/metabolism research and reviews, 2015, 31(6): 619-626.

　　5.https://www.cbc.ca/news/canada/ottawa/ovarian-cancer-prevention-ottawa-hospital-1.5312332

　　頭圖來(lái)源：Pixabay

　　本文作者 | 譚碩

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